诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
六集大型电视专题片《长征之歌》将在央视综合频道播出******
历时两年，中央广播电视总台制作的六集大型电视专题片《长征之歌》，将于1月11日至13日，1月16日至18日在央视综合频道20:00档播出，每天一集；次日在央视科教频道21:20档重播。长征是中国共产党人的精神血脉，一代又一代中国共产党人继承长征精神，赓续红色血脉。本片以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，以建设长征国家文化公园为依托进行拍摄，讲述长征故事，弘扬长征精神，反映新长征的新成就，是一次对长征题材专题片创作的探索。
本片分六集，每集50分钟，共300分钟，完成片自拍量比例达70%，表现出鲜明的创新特质。六集分别是：第一集《让长征文物活起来》，第二集《跨越时空的承诺》，第三集《一条绿色生态廊道》，第四集《奇迹在万里征程闪耀》，第五集《红飘带上的诗与远方》，第六集《长征让世界读懂中国》。
与以往反映《长征》的纪录片不同，本片以反映长征国家文化公园建设为特点，从新时代的高度讲解长征历史，讲好长征故事和当下故事。长征国家文化公园，是“十四五”时期国家深入推进的重大文化工程。红军长征途经15个省（区、市），沿线留存了数量庞大、类型丰富的长征文物和文化资源，具有不可替代的历史价值、纪念价值和教育价值。本片结合长征国家文化公园建设的保护传承、研究发掘、环境配套、文旅融合、数字再现、教育培训等工程的要求，反映公园建设的进程，展现长征精神。
本片用各类文物和文化资源讲述长征，让文物说话，让历史说话，让文化说话。长征国家文化公园包含长征主题纪念馆、纪念设施和文物，覆盖了长征中的重大历史事件和重要遗址、纪念地，承载伟大长征精神。片中讲述了遵义会议纪念馆数字化保护工程，泸定桥铁链制作技艺传承，甘肃会宁红军党员登记表等。
本片注重故事表达，使内容有人物、有细节、有温度、有感情。当下视角切入，串联起50多个重要故事段落，表现“长征与我们”的创作理念。片中围绕当年红军的庄严承诺，讲述了今天各级党组织、广大党员干部和各族人民在以习近平同志为核心的党中央的领导下，“走好新时代长征路”生动鲜活的故事。在奋战脱贫攻坚和实现乡村振兴的过程中，湖北省郧西坎子山村党支部书记魏登殿、贵州师范大学教授熊康宁……一个个鲜活的形象，反映着时代的变迁。当年红军走过的万水千山，正被建成生机勃勃的绿色生态廊道。江津白沙长江大桥建设生态保护、夹金山下蜂桶寨大熊猫国家公园等……，展现大美中国的气象，创造人类文明新形态。在长征国家文化公园及其沿线，分布着中国各领域的重大基础设施和“大国重器”建设项目：南水北调中线工程、中国天眼……，历史上的长征与新时代的长征紧紧相连。当年长征文化一路璀璨，红色布告、标语、石刻等，成为独特的长征文化遗存。广东南雄发现了有曲谱有歌词的红军歌曲；反映长征的小说、诗歌、美术、电影等作品层出不穷；今天的中小学课本中，有关长征内容的课文共计11篇。长征文化成为我们国家宝贵的精神财富。
本片着重国际表达，向世界讲好中国故事。片中介绍了第一位通过著述向世界讲述长征外国人勃沙特，展示了陈云首次向共产国际讲述长征的珍贵文献，讲述了美国记者斯诺在陕北保安拍的照片，使毛泽东和中国红军的形象第一次在世界亮相，美籍医学博士乔治·海德姆见证了人民军队，成为坚定的革命者。长征让世界读懂中国，长征在人类精神家园中具有史诗意义。
电视专题片《长征之歌》，是各方面通力协作的结果，摄制组用长征精神拍长征。总导演闫东，总撰稿江英、刘岳、董保存等主创人员，是2016年创作大型纪录片《长征》的原班人马。在中央和地方有关单位协调配合下，与国家文化公园专家咨询委员会（专家团队）、中央党史和文献研究院、军事科学院、国防大学等单位专家合作开展创作。在疫情防控的情况下，摄制组派出外拍团队近60人分6个组到各地拍摄，外拍总素材超过400小时。摄制组跋涉15个省（区、市），111个市县，总行程45210公里；共拍摄84个人物故事、历史故事，采访217人。片中使用了33位老红军口述历史资料，本次又抢救式采访到6位参加过长征的百岁老人，其中川籍女红军赵桂英已于2022年11月18日离世，享年106岁；川籍女红军王少连已于2023年1月9日离世，享年102岁。
大型电视专题片《长征之歌》的播出，对于全面贯彻党的二十大精神，激励广大群众走好新时代的长征路，必将起到重要推动作用。正如本片主题曲《长征之歌》中所唱的：“长征之歌歌不断，同心结，向前方”。
